2018年4月28日，國家藥品監督管理局（簡(jiǎn)稱(chēng)國家藥監局）有條件批準用于預防人乳頭狀瘤病毒(HPV)持續感染、宮頸病變及宮頸癌的九價(jià)疫苗在中國大陸上市。涉及該疫苗的一些相關(guān)問(wèn)題引起社會(huì )廣泛關(guān)注，本文就公眾重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題從專(zhuān)業(yè)角度進(jìn)行解答，希望對中國廣大醫務(wù)人員和疫苗接種者給予科學(xué)用藥指導。

    　一、高危型HPV感染導致宮頸癌發(fā)生是“常見(jiàn)病毒感染的偶發(fā)事件”

    　目前流行病學(xué)證據表明，中國每年宮頸癌新發(fā)病人數僅次于印度占全球第二。高危型人乳頭狀瘤病毒持續性感染是引起宮頸癌前病變和癌變的獨立危險因素和必要條件。HPV主要通過(guò)性生活傳播，但HPV感染不等于發(fā)生宮頸癌。據統計，80%婦女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人群中小于1%的個(gè)體發(fā)生癌變。一過(guò)性HPV感染僅是宮頸的“一場(chǎng)感冒”，不足以引起宮頸癌，HPV感染導致宮頸癌的發(fā)生是“常見(jiàn)病毒感染的偶發(fā)事件”。此外，HPV感染后到發(fā)生宮頸癌一般需要5年以上，只要嚴格遵循規范篩查流程，絕大部分宮頸癌是可以杜絕或早期防治的。

    　二、接種HPV疫苗后仍要重視定期宮頸癌篩查

    　目前在全球范圍內共有三種HPV預防性疫苗上市：二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗，“價(jià)”代表了疫苗可預防的HPV病毒型別數。二價(jià)HPV疫苗Cervarix卉妍康，可預防高危型HPV16和18病毒感染導致的宮頸癌、癌前病變和持續感染等相關(guān)病變。四價(jià)HPV疫苗Gardasil佳達修除了可預防HPV16和18感染導致以上所述的相關(guān)病變，還可以預防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。九價(jià)HPV疫苗Gardasil9除了預防HPV6、11、16和18，還可預防HPV31、33、45、52、58感染及其導致的相關(guān)病變。國際研究數據顯示，二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗可預防大約70%宮頸癌，九價(jià)疫苗HPV型別覆蓋率高達92%。這三種疫苗均主要基于西方人群流行病學(xué)背景設計和驗證的，對亞洲人群的防護比例相對低于西方人群。接種HPV疫苗只能降低宮頸癌的發(fā)生，并不意味就杜絕宮頸癌。因此，無(wú)論接種二價(jià)、四價(jià)還是九價(jià)HPV疫苗，接種后仍需要進(jìn)行定期宮頸癌篩查。

    　三、九價(jià)HPV疫苗的有條件批準

    　2018年4月，國家藥監局受理九價(jià)HPV疫苗Gardasil9進(jìn)口注冊申請，將其納入臨床急需藥品進(jìn)入優(yōu)先審評程序。在該產(chǎn)品正式申請受理之前，依據《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》的有關(guān)規定，申請人就依照境外臨床試驗數據及上市后研究數據在中國申請上市與國家藥監局多次進(jìn)行溝通交流（pre-NDA會(huì )議），國家藥監局也采取多種方式針對全球臨床研究數據，特別是中國香港、中國臺灣、日本和韓國等部分東亞地區和國家的臨床試驗數據進(jìn)行討論，核實(shí)相關(guān)資料和試驗過(guò)程。經(jīng)過(guò)藥品審評中心各專(zhuān)業(yè)對試驗數據的核對和統計學(xué)分析，以及全面的審評和綜合評價(jià)，并結合之前二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗人群應用的整體審評經(jīng)驗，以及2017年HPV疫苗公開(kāi)的專(zhuān)家論證會(huì )達成的共識和對相關(guān)臨床評價(jià)問(wèn)題的討論意見(jiàn)，國家藥監局接受了申請人使用全球境外臨床試驗數據用于在中國進(jìn)口注冊的申請。經(jīng)嚴格審評，九價(jià)HPV疫苗的境外臨床研究數據以及在東亞人群中表現出的針對持續感染的保護效力，均提示其獲益大于風(fēng)險。為了滿(mǎn)足健康人群公共衛生的重要預防用藥需求，同時(shí)也考慮到該九價(jià)HPV疫苗尚缺乏在中國境內開(kāi)展的臨床試驗數據，因此，按照中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》有關(guān)要求，國家藥監局有條件批準了九價(jià)HPV疫苗Gardasil9的進(jìn)口注冊和上市。

    　鑒于九價(jià)HPV疫苗是依照全球境外臨床研究數據（其中包括部分東亞人群持續感染的保護效力）獲準在國內有條件上市的處方藥，國家藥監局在保障該疫苗安全有效、質(zhì)量可控的前提下，同時(shí)對申請人提出上市后進(jìn)一步擴大中國人群臨床研究和藥學(xué)研究的要求。按要求，申請人應在更大規模的人群臨床試驗中考察其保護效力和免疫原性，并進(jìn)行更系統的安全性觀(guān)察；加強上市后風(fēng)險管理，嚴格按照所提供的上市后風(fēng)險管理計劃，落實(shí)風(fēng)險防控管理的主體責任，并按相關(guān)規定要求及時(shí)報告臨床應用和臨床試驗中出現的非預期嚴重不良反應，進(jìn)行安全性監測包括對妊娠結局的影響；按藥品注冊的國際技術(shù)標準的要求（ICH）進(jìn)一步積累使用國際多中心臨床試驗境外數據在中國用于注冊的科學(xué)性要求。

    　四、九價(jià)HPV疫苗的接種人群

    　目前，進(jìn)入中國大陸的二價(jià)HPV疫苗批準用于接種9～25歲女性，四價(jià)疫苗批準用于接種20～45歲女性，這些接種年齡段主要是根據疫苗在我國臨床試驗結果確定的，其他年齡段將根據其臨床試驗的開(kāi)展及完成情況批準。九價(jià)HPV疫苗在美國批準9～26歲女性和男性接種，本次在中國大陸有條件批準，首先被批準用于16～26歲女性的接種，這主要從以下幾個(gè)方面考慮：一是由于各國文化習俗差異，中國9～15歲幼女發(fā)生性行為機會(huì )相對較低。二是本次九價(jià)HPV疫苗在中國批準上市，完全采用了境外臨床數據。在境外臨床研究中，16~26歲開(kāi)展了接種后保護效力試驗，達到統計學(xué)和臨床意義。而9~15歲接種者僅進(jìn)行了免疫橋接試驗，且該試驗東亞華裔人群的臨床研究數據有限，不良反應也相對較重。因此，對于九價(jià)HPV疫苗是否可用于9~15歲小年齡人群，國家藥監局也將根據該疫苗在我國臨床研究結果進(jìn)行審批。在此特別建議各級接種單位和公眾，應在醫生指導下按照批準的九價(jià)HPV疫苗說(shuō)明書(shū)對16~26歲女性人群進(jìn)行接種。

　　五、HPV疫苗安全性風(fēng)險及其應對措施

    　三種HPV疫苗均基于基因重組DNA技術(shù)，由HPV非感染性病毒樣顆粒（virus-like particles，VLPs）與輔料成分（鋁佐劑等）經(jīng)高度純化、混合制成。HPV疫苗接種后不良反應為大多數疫苗所共有，包括：注射部位反應疼痛、發(fā)紅、腫脹、硬結；全身疲乏、肌痛、頭痛、發(fā)熱，以及關(guān)節痛、胃腸道癥狀（包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛）、蕁麻疹和皮疹等。嚴重不良反應（SAE）發(fā)生率為0.2%~0.3%，主要為神經(jīng)毒性。近年來(lái)，在英國、日本、瑞典等國家均出現HPV疫苗注射后發(fā)生接種相關(guān)嚴重不良事件的報道，在日本中學(xué)接種女生集體發(fā)生急性特發(fā)性多神經(jīng)炎如肌肉痙攣、視力模糊、運動(dòng)和記憶障礙等癥狀引發(fā)集體訴訟，日本政府也因為不良反應惹爭議，中止“鼓勵接種”的媒體宣傳。國外臨床試驗提示，接種九價(jià)HPV疫苗，近90%發(fā)生不同程度疼痛，40%~50%發(fā)生不同程度腫脹，34%發(fā)生不同程度紅斑。鑒于此，國家藥監局和衛健委將加強對HPV疫苗檢查檢驗、冷鏈運輸、配送和臨床接種使用各環(huán)節監督檢查，以及不良反應監測和處置工作。

    　六、HPV疫苗的成本效益分析

    　在評估HPV疫苗的成本效益時(shí)，很大程度上會(huì )受到以下因素的影響：預期需要接種的人數、疫苗價(jià)格、疫苗劑次數、宮頸癌篩查和治療狀況等，在人口眾多但資源有限的中國更是如此。當前HPV疫苗在中國作為二類(lèi)疫苗按個(gè)人意愿選擇接種，短期內不大可能進(jìn)入國家計劃免疫。根據WHO統計我國HPV疫苗接種適齡人群中9～26歲女性達1.78億（2017年中國人口估算），需花費6,942億元（接種九價(jià)疫苗國內預估定價(jià)3900元左右人民幣），遠超我國基本公共衛生費用，這巨額花費將對于我國是難以承受的沉重經(jīng)濟負擔。我國是世界上人口最多的大國，必須制定中國的健康戰略。一是要在國家層面加強對HPV感染的流行病學(xué)及致病機制研究，有針對性地研發(fā)適合我國人群高危HPV感染型別且經(jīng)濟有效的疫苗。二是在此基礎上鼓勵國內企業(yè)生產(chǎn)價(jià)格合理、質(zhì)量?jì)?yōu)良的HPV疫苗，并提高一級預防的接種人群覆蓋率；再結合宮頸癌篩查的二級預防綜合措施，可降低國家宮頸癌防治的經(jīng)濟負擔；三是要基于宮頸癌集中發(fā)生于高危易感人群（約適齡人群5%）的特征，逐步在我國人群基因組學(xué)研究基礎上，制定精準疫苗預防接種策略。通過(guò)中國女性基因背景大數據和易感基因位點(diǎn)研究，結合宮頸癌家族聚集深度分析，建立中國宮頸癌預警和防控體系，精準針對高危易感人群進(jìn)行接種降低患病風(fēng)險，為國家和個(gè)人避免巨額衛生支出，達到疾病預防控制效益成本的最佳效果。

　　本文來(lái)源：國家藥品監督管理局微博