今年（2019年）11月2日，國家藥品監督管理局有條件批準九期一®上市，“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能”。
▍中國原創(chuàng )、完全自主知識產(chǎn)權新藥上市
該藥是中國科學(xué)家原創(chuàng )、中國企業(yè)投入、擁有完全自主知識產(chǎn)權的治療阿爾茨海默病新藥，也是自2003年以來(lái)全球第一個(gè)被批準用于治療阿爾茨海默病的新藥。
在12月29日由中科院上海藥物研究所主辦、上海綠谷制藥有限公司承辦的九期一®全球戰略發(fā)布暨第一屆“腦-腸軸”論壇上，中華醫學(xué)會(huì )副會(huì )長(cháng)、中國工程院院士楊寶峰指出，阿爾茲海默病目前還是世界醫學(xué)的難題，中國能在這個(gè)領(lǐng)域占有一席之地，而且是在全世界17年來(lái)無(wú)新藥獲批的背景下取得的原創(chuàng )性的成果，這非常難能可貴。
會(huì )上，“九期一®”中國3期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬精神衛生中心肖世富教授，“九期一®”中國3期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫院神經(jīng)醫學(xué)科張振馨教授，“九期一®”中國3期臨床研究服務(wù)管理方、全球最大醫藥臨床試驗業(yè)務(wù)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“CRO”）公司艾昆緯（IQVIA，原昆泰）等，首次系統公開(kāi)解讀了“九期一®”臨床研究數據與結果。
九期一®進(jìn)入臨床試驗以來(lái)，先后有1199例中國受試者分別參加了1、2、3期臨床試驗研究。其中3期臨床試驗由上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬精神衛生中心和北京協(xié)和醫院牽頭組織的全國34家三級甲等醫院開(kāi)展，共完成了818例受試者的服藥觀(guān)察。
該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個(gè)為時(shí)9個(gè)月的純安慰劑對照研究。臨床試驗結果顯示，九期一®有效率為78%，可以持續、明顯改善患者的認知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當。
過(guò)去很長(cháng)時(shí)間里大多數阿爾茨海默病藥物的開(kāi)發(fā)，都專(zhuān)注于靶向患者大腦中形成的β-淀粉樣斑塊，這些斑塊被認為會(huì )干擾神經(jīng)信號傳導。但是，鑒于眾多靶向淀粉樣蛋白藥物在臨床試驗中失敗，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始探索其他策略。
九期一®是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。作用機制研究表明，九期一®是通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而改善認知功能障礙。國際上越來(lái)越多的研究已經(jīng)證明，腸道菌群在帕金森、抑郁癥、自閉癥等疾病的發(fā)病中高度關(guān)聯(lián)。
針對這一研究成果，美國密蘇里州圣路易斯華盛頓大學(xué)阿爾茨海默病研究人員戴威•霍茨曼（David Holtzman）及其同事在《細胞研究》發(fā)表文章評論道：“毫無(wú)疑問(wèn)，這一（小鼠）數據進(jìn)一步支持了新的理念，即通過(guò)GV-971（九期一®）療法或其他策略調節腸道菌群，應作為減緩AD疾病進(jìn)展的新策略做進(jìn)一步探索。”
美國阿爾茨海默病協(xié)會(huì )期刊《阿爾茨海默病和癡呆癥》的主編查文•哈恰圖良（Zaven Khachaturian）表示，最重要的一點(diǎn)，可能是它印證了對腸道菌群（和）炎癥的關(guān)聯(lián)性，這是一個(gè)人們關(guān)注度越來(lái)越高的領(lǐng)域。他說(shuō)：“一旦我們深入了解了這種作用方式，我們將能夠利用這些知識，通過(guò)合理的藥物設計，生產(chǎn)出更有效的化合物來(lái)作用于這一靶標。”
美國加快治愈/治療阿爾茨海默病聯(lián)盟主席、老齡化研究聯(lián)盟CEO蘇珊•佩欣（Sue Peschin）在大會(huì )上發(fā)言表示，患者急需一種阿爾茨海默病的修飾療法，九期一®的全球計劃將為數以千計的患者創(chuàng )造希望。
針對目前研究結果產(chǎn)生的爭議和分歧，中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長(cháng)、九期一®主要發(fā)明人耿美玉研究員表示：“我們目前的研究只是揭開(kāi)了冰山一角，還有更多的未知需要去探索。”
就此，綠谷制藥也在會(huì )上宣布，未來(lái)將投入30億美元，支持九期一®上市后真實(shí)世界研究、“綠色記憶”國際多中心3期臨床研究、擴大適應癥研究和機制深入研究。其中國際多中心3期臨床研究，將以超過(guò)2000例輕、中度阿爾茨海默病患者為對象，在北美、歐盟、東歐、亞太地區的200個(gè)臨床中心開(kāi)展12個(gè)月的雙盲試驗和6個(gè)月的開(kāi)放試驗，進(jìn)一步深入驗證九期一®的臨床價(jià)值。
該研究由美國阿爾茨海默病協(xié)會(huì )終身成就獎（2018）獲得者、美國克利夫蘭醫學(xué)中心盧魯沃腦健康中心主任教授杰弗里•庫明斯（Jeffrey Cummings）領(lǐng)銜主導并擔任首席科學(xué)家和牽頭設計，他同時(shí)也是綠谷制藥有限公司的科學(xué)決策委員會(huì )主席。
九期一®國際多中心3期臨床研究，計劃在2024年完成國際多中心臨床試驗，爭取在2025年完成新藥注冊申請。
▍17年來(lái)，首個(gè)阿爾茲海默病新藥
上海綠谷制藥有限公司表示，阿爾茲海默病的發(fā)病機理目前并不清楚，全世界17年來(lái)無(wú)新藥問(wèn)世。我們經(jīng)過(guò)研究，認為腦-腸軸機制是一條可行的路徑，但這仍然需要進(jìn)一步的探索。
未來(lái)綠谷制藥將以開(kāi)放、平等、共享、全球運作的規則設立開(kāi)放性專(zhuān)項研究基金，支持全球優(yōu)秀科學(xué)家共同參與“九期一®”及其機理深入研究，以推動(dòng)腦-腸軸機制的進(jìn)一步驗證和“九期一®”藥物療效的深度驗證。“新生事物引起質(zhì)疑是很正常的，我們愿意和全世界的科學(xué)家一起用科學(xué)來(lái)回答今天的疑問(wèn)。”
負責中國3期臨床試驗的臨床研究管理機構艾昆緯與綠谷簽約，繼續負責九期一®全球多中心3期臨床試驗管理。
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統退行性病變。臨床上表現為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等。
《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，每3秒鐘，全球就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生。全球目前至少有5000萬(wàn)癡呆患者。到了2050年，這個(gè)數字預計將達到1.52億。其中，有約60%-70%為阿爾茨海默病患者。
在我國，目前約有1000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，預計到2050年患病人數將超過(guò)4000萬(wàn)，比加拿大的總人口還要多。
截至2018年，我國60歲以上的老齡人口已占全國總人口的17.9%，且未來(lái)幾年65歲及以上人口將成為增長(cháng)最快的年齡組。而65歲以后也是阿爾茨海默病的發(fā)病高峰期，快速增長(cháng)的老齡人口和沉重的照護負擔，是當下社會(huì )不得不面對的緊。
